Durante las etapas de desarrollo de un fármaco, es necesario evaluar su potencial toxicidad. En esta nota presentamos diferentes abordajes empleados para evaluar toxicidad hepática: cultivos 2D, 3D, modelos computacionales y órganos en chip.
En los últimos años, la ciencia ha avanzado significativamente en el desarrollo de métodos alternativos para evaluar la hepatotoxicidad de fármacos y otros productos químicos. La hepatotoxicidad, o daño al hígado, es una de las principales razones por las que muchos compuestos no llegan a ser aprobados para su uso en humanos. Tradicionalmente, estas pruebas se han realizado con animales de laboratorio, un método que plantea problemas éticos y científicos, ya que los resultados en animales no siempre reflejan los efectos en humanos.
Ante estos desafíos, los avances en biotecnología, ingeniería de tejidos y modelos computacionales están transformando la forma en que se lleva a cabo este tipo de estudios, permitiendo reemplazar, reducir y refinar el uso de animales en estas pruebas. A continuación, presentamos algunos de los métodos más innovadores en este campo.
Modelos In Vitro: Cultivos celulares y organoides hepáticos
Uno de los enfoques iniciales fue el cultivo en laboratorio de células hepáticas humanas, que permite crear modelos que imitan de manera más precisa la respuesta del hígado humano a sustancias tóxicas. Estos cultivos permiten a los investigadores exponer las células a diferentes compuestos químicos y observar sus efectos en tiempo real, lo que facilita la evaluación de la toxicidad de los fármacos. Una evolución significativa de este enfoque son los cultivos 3D, como los esferoides hepáticos, que ofrecen una representación más realista del órgano. Estos pueden incluir tanto hepatocitos como células no parenquimatosas del hígado, como las células estrelladas y endoteliales, permitiendo simular de manera más fiel las interacciones celulares y las respuestas fisiológicas del hígado.
Avanzando en complejidad en los cultivos 3D, los organoides hepáticos, pequeñas estructuras tridimensionales generadas a partir de células madre, han permitido llevar a cabo estudios mucho más sofisticados. A diferencia de los esferoides, los organoides replican no solo las funciones básicas del hígado, sino también su arquitectura, incluyendo la disposición e interacción entre diferentes tipos de células. Esta mayor complejidad ofrece un modelo mucho más cercano al órgano real, permitiendo estudiar de manera más precisa la respuesta del hígado a sustancias tóxicas, que ocurren en condiciones fisiológicas.
Modelos computacionales
Los modelos computacionales también están jugando un papel clave en la reducción de la dependencia de animales para pruebas de hepatotoxicidad. Los algoritmos utilizan grandes bases de datos sobre la toxicidad de diversas sustancias, que emplean para predecir cómo diferentes químicos afectarán a las células hepáticas sin necesidad de realizar pruebas físicas. Estos modelos basados en inteligencia artificial no solo aceleran el proceso de evaluación, sino que también mejoran la precisión al integrar datos sobre la genética humana, las interacciones moleculares y los efectos de diferentes dosis.
Modelos basados en microchips
La tecnología de “organ-on-a-chip“, también conocida como sistemas microfisiológicos, es uno de los avances más innovadores y sofisticados en el campo de los métodos alternativos. Estos dispositivos recrean las condiciones de funcionamiento de órganos humanos al cultivar células humanas en un entorno controlado. Incorporan diminutos canales por donde fluye un líquido que imita la sangre, permitiendo que el tejido responda de manera similar a como lo haría en el cuerpo humano.
Un chip hepático permite evaluar con precisión cómo un fármaco o sustancia afecta al hígado, replicando procesos clave como la metabolización de compuestos y la liberación de toxinas. Esta tecnología no solo ofrece resultados más relevantes para los humanos, sino que también facilita el análisis de múltiples compuestos de manera rápida, controlada y empleando menor cantidad de células. En un artículo anterior, profundizamos sobre el “Liver-Chip” (chip de hígado) aceptado por la FDA (https://metodos-alternativos.com.ar/la-fda-aprueba-la-primera-tecnologia-de-organo-en-chip-para-predecir-dano-hepatico-inducido-por-farmacos-en-humanos/)
En nuestro laboratorio, estamos trabajando activamente para implementar estas tecnologías innovadoras y fomentar su adopción como alternativas en Argentina. Estas herramientas no solo representan un gran paso hacia la reducción de la dependencia de modelos animales, sino que también ofrecen datos más precisos y relevantes para la seguridad humana. Así, reafirmamos nuestro compromiso con una ciencia más ética, innovadora y alineada con los estándares internacionales, abriendo el camino hacia un futuro más sostenible y eficiente en la evaluación de fármacos y compuestos químicos.
Fuente: Han W, Wu Q, Zhang X, Duan Z. Innovation for hepatotoxicity in vitro research models: A review. J Appl Toxicol. 2019 Jan;39(1):146-162. doi: 10.1002/jat.3711. Epub 2018 Sep 5. PMID: 30182494.