La US EPA incorporó un modelo in vitro tridimensional del epitelio respiratorio humano para mejorar la evaluación del riesgo por inhalación de surfactantes y reducir la dependencia de estudios en animales.
¿Qué son los surfactantes?
Los surfactantes son sustancias químicas que, en general, reducen la tensión superficial de un líquido o la tensión entre dos fases. Esto permite que las sustancias se mezclen, dispersen o mojen superficies de manera más efectiva. Según la carga de su grupo de cabeza hidrofílico, los surfactantes se clasifican en cuatro grupos principales: no iónicos, aniónicos, catiónicos y anfóteros.
Del modelo animal a un modelo humano in vitro
Históricamente, las evaluaciones de riesgo por inhalación para surfactantes se han realizado en base a un estudio de inhalación de 14 días en roedores (realizado por Bio/Dynamics Inc. en 1992), en el cual se los exponía a la sustancia química Triton X-100 (un surfactante no iónico). No obstante, el estudio no sigue los protocolos ni las Directrices de Prueba estandarizadas que organismos regulatorios como la EPA, la OECD o la FDA suelen exigir habitualmente para la aprobación formal de sustancias.
A pesar de ser no reglamentario, la US EPA ha estado recurriendo a los datos de este estudio particular debido a la falta de otras pruebas específicas para esta clase de químicos. La agencia utilizaba los resultados obtenidos como un punto de referencia para inferir y evaluar el riesgo por inhalación de otros surfactantes en seres humanos.
Sin embargo, la US EPA reconoce que las diferencias bien documentadas entre la anatomía y fisiología de los tractos respiratorios de ratas y humanos -como el modo de respiración, la complejidad de las vías nasales y la distribución de los tipos celulares y del metabolismo local- introducen incertidumbre al utilizar datos obtenidos en animales para inferir efectos de inhalación en humanos. A esto se suma que Triton X-100 no es representativo de todas las subclases de surfactantes, por lo que puede no constituir un análogo adecuado para todas las solicitudes de nuevas sustancias.
Un NAM basado en tejido respiratorio humano
En línea con la Orden Ejecutiva estadounidense 14303 sobre la Restauración de la ciencia de referencia (Restoring Gold Standard Science) y el recompromiso de la EPA para reducir la experimentación en animales y eliminar las pruebas en mamíferos para 2035, la División de Nuevos Químicos (NCD) ha perfeccionado su enfoque para la evaluación del riesgo de inhalación de surfactantes.
La estrategia incorpora un nuevo enfoque metodológico (NAM) biológicamente relevante para el ser humano: un modelo in vitro tridimensional del epitelio de las vías respiratorias humanas conocido como MucilAir, que la agencia ya había implementado en 2021 para predecir efectos inhalatorios producidos por agroquímicos.
¿Cómo se aplicó el modelo?
La EPA colaboró con el PETA Science Consortium International (PSCI) para desarrollar datos de dosis-respuesta utilizando MucilAir para dos surfactantes: Triton X-100 y Oleoil sarcosina. Los datos in vitro obtenidos para estos dos compuestos serán utilizados por la agencia para inferir los efectos respiratorios producidos por otros surfactantes.
Además, los resultados in vitro pueden traducirse a una Concentración Humana Efectiva (HEC) mediante el modelo in silico EPA Multiple-Path Particle Dosimetry Model, que incorpora predicciones de deposición en el tracto respiratorio humano para tamaños de partícula relevantes en los casos de uso esperados.
¿Qué aporta este enfoque?
En comparación con el estudio histórico en roedores, el enfoque in vitro proporciona un conjunto de datos de dosis-respuesta más sólido, incorporando:
- Cinco concentraciones de prueba.
- Modelado de dosis de referencia realizado de acuerdo con la Guía Técnica de BMD de la EPA.
- Modelo epitelio 3D construido con células humanas.
De esta manera, el modelo MucilAir combinado con herramientas in silico, resulta una buena estrategia para obtener información relevante para la evaluación de los efectos producidos por la inhalación de surfactantes.
Bibliografía
- U.S. Environmental Protection Agency (US EPA). Implementation of a New Approach Method for Human Health Risk Assessment of Surfactants. Memorandum from Jeffrey R. Murray, Director, New Chemicals Division, Office of Pollution Prevention and Toxics, to Risk Assessment Division. Washington, DC, August 27, 2026.
- Bio/Dynamics Inc. A 14-day nose-only inhalation toxicity study of Triton X-100 in the rat. Project No. 91-8370. East Millstone, NJ: Bio/Dynamics Inc., 1992.
- Stucki, A. O., et al. Evaluating human 3D airway epithelial models (MucilAir) for respiratory hazard and risk assessment. Frontiers in Toxicology, 2024.
- Stucki, A. O., et al. In vitro assessment of surfactant point-of-contact respiratory toxicity using human airway epithelial cells (MucilAir) and dosimetric modeling for point of departure derivation. Toxicological Sciences, 2026.
- U.S. Environmental Protection Agency (US EPA). Benchmark Dose Technical Guidance. Risk Assessment Forum, Washington, DC. EPA/100/R-12/001, May 2012.